肝癌治療効果について、Genentech社のOkrahらによりStroma-modifying drug（TGF-β 中和抗体（1D11 antibody））の投与が腫瘍周辺の線維化の改善を介し肝癌を抑制する可能性が報告されています。
肝癌フェーズにあるSTAM™マウスへTGF-β中和抗体を投与する ことで、線維化⾯積や肝臓中の腫瘍数・直径の減少が確認されています。
CD8＋T cellの腫瘍への浸潤の増加も確認され、線維化の改善を介したT細胞の局在の変化による肝癌治療効果が⽰唆されました（Figure 1）。
臨床の現場で使用されている免疫チェックポイント阻害剤の有効性は、腫瘍微小環境に大きく依存することが報告されています。
免疫抑制性の腫瘍微小環境を治療標的とすることは、肝癌治療薬に新たなブレークスルーをもたらすと考えられています。

研究例Example studies of immune checkpoint inhibitor(ICI) in the STAM™mouse

臨床で使用されている抗PD-L1抗体（クローン；10F.9G2）は、STAM™マウスを使用した肝癌治療試験において75.1%の腫瘍発育抑制率を示し、腫瘍縮小効果が認められています（Figure 2）。

Figure 2

STAM™マウスは免疫チェックポイント阻害剤を中心としたimmunotherapyに加えて、
腫瘍微小環境を改変する治療薬の腫瘍に対する効果も評価できる現在唯一のモデルです。

参考文献References

• Huang DQ et al,: Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, rick factors and prevention, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, vol 18, 223-238 (2021)
• Chen C et al,: Tumor microenvironment-mediated immune evasion in hepatocellular carcinoma, frontiers inImmunology, vol 14, 1133308 (2023)
• Tan S et al,: Immune checkpoint inhibitor therapy in oncology: current uses and future directions, JACC: CardioOncology, vol 4, 579-597 (2022)
• Valero C et al,: Inappropriate use of the same cutoff by different sequencing panels for tumor mutation burdenas immunotherapy biomarker, JAMA Oncology, 7, 1245-1246 (2021)
• Fujii M et al,: A murine model for non-alcoholic steatohepatitis showing evidence of association betweendiabetes and hepatocellular carcinoma, Medical Molecular Morphology, vol. 46, 141-152 (2013).
• Takakura K et al,: Characterization of non-alcoholic steatohepatitis-derived hepatocellular carcinoma as ahuman stratification model in mice, Anticancer Research, vol.34, 4849-4855 (2014).
• Dow M et al,: Integrative genomic analysis of mouse and human hepatocellular carcinoma, PNAS, vol 115,E9879-E9888 (2018).
• Li E et al,: Mouse models for immunotherapy in hepatocellular carcinoma, Cancers, vol 11, 1800 (2019)
• Bresnahan E et al,: Mouse models of oncoimmunology in hepatocellular carcinoma, Clinical Cancer Research,vol 26, 5276-5286 (2020)
• Okrah K et al,: Transcriptomic analysis of hepatocellular carcinoma reveals molecular features of diseaseprogression and tumor immune biology, NPJ Precision Oncology, vol 25 (2018).

肝癌の現状Current status of liver cancer

肝癌の治療薬と奏効率Treatment drugs and response rates for liver cancer

レンバチニブ、ソラフェニブといった分子標的薬の他、近年アテゾリズマブ+ベバシズマブ、ニボルマブ、
ペムブロリズマブといった免疫チェックポイント阻害剤が臨床の現場で使用されています。

• 
• 
• 

Immune checkpoint inhibitors and response rate for various cancer

肝癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の奏効率は0~14%と、他の癌腫（例えば、メラノーマの奏効率；35~70%）に比べて低いため、新規治療薬の開発が期待されている状況です。
また、Immuno-oncology分野で使⽤されているモデルマウスには、
癌細胞株の多様性の⽋如や不均⼀性、腫瘍が正常細胞から発⽣しない、
腫瘍微小環境が再現されないなど多くの課題があります (Table 2)。

Table 2. Mouse models for immuno-oncology in hepatocellular carcinoma

*We searched for literature in PubMed using the keyword “syngeneic orthotopic”, “tumor microenvironment”, “HCC”, “stromal modifying agent”, but no literature was found as of October 2023.

肝癌の新規治療薬の開発が今後も⾼く期待されています。

このような社会的背景をうけ、私たちは短期間で肝癌を発症するSTAM™マウスの特徴を活かし、
免疫チェックポイント阻害剤をはじめとする新規肝癌治療薬の⾮臨床薬効評価サービスを提供します。